札幌市衛生研究所-学会発表(2007)

学会発表講演要旨
年報第34号（2007年）

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 タンデム質量分析計を用いた新しいスクリーニング試験研究（札幌市の場合）
第58回 北海道公衆衛生学会 2006年08月 北海道旭川市
野町祥介，太田優，阿部敦子，坂上絵理奈，臼井知美，太田紀之，福士　勝，藤田晃三

　タンデムマスによる新生児マス・スクリーニングのパイロットスタディの体制は、札幌市の新生児マス・スクリーニング関連の実施要綱及び要領の改定を行い確立した。 　検査対象は、2005年4月以降に札幌市内の医療機関で出生した新生児で、保護者が申込書において、本検査の受検に同意した者とした。検査は、安定同位体の標準物質を内部標準とするメタノール溶液を用いて、乾燥ろ紙血液ディスクからアミノ酸、アシルカルニチンを抽出し、塩酸の存在下ブタノールと反応させ、得られたブチルエステルをQuatromicro AP(Waters)と送液装置2795(Waters)を用いフローインジェクション法及びMRMモードにより測定することで行なった。また、データ解析はソフトMassLynxにより行なった。2005年4月1日から2006年3月31日までの1年間で札幌市では15,377件の検体を受付け、このうち、15,156件(98.6%)がタンデムマスによる検査を希望した。検査の結果58例を再採血、3例を精密検査としたが、患者は見出されなかった。先行するスタディにおいては、本スクリーニングでは1万人に1人の割合で患者が見出される事が指摘されている。また、2005年1月に市内で生まれた児の症例は、その後の検討により、本スクリーニング開始後であれば、タンデムマスによる検査で早期発見が可能であったことがわかっている。今後はより有用性の高い適切なスクリーニングシステムを構築していきたい。

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 Newborn Screening Program in Sapporo City
-A pilot study on MS/MS screening and the storage and use of blood spot samples-
6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月 Awaji,Japan
Shosuke Nomachi, Atsuko Abe, Junji Hanai, Kaori Honma, Yasuko Tagami, MiwaYoshinaga, Noriyuki Ota, Masaru Fukushi and Kozo Fujita
The newborn screening program in Japan was initially set up by the Ministry of Health and Welfare in 1977 but was handed over to local governments to　administer and implement. Currently, every newborn is tested for six diseases: phenylketonuria, maple syrup urine disease, homocystinuria, galactosemia, congenital hypothyroidism,and congenital adrenal hyperplasia. While the newborn screening program has been carried out on a voluntarybasis, the acceptance rate has risen to almost 100%. As we (Sapporo City Institute of Public Health) also introduced an additional pilot MS/MS screening program for a further 20 diseases in April 2005, we needed to　obtain parental consent to conduct the screening. Additionally, we decided it would be valuable to obtain permission to store blood spot samples for possible further use. With this in mind, we initially prepared an information pamphlet describing the benefits of conventional screening, MS/MS screening, and the storage and use of blood spot samples, as well as indicating that new parental consent would be needed. Secondly, a combined, selective application consent form was composed to cover both conventional and MS/MS screenings, in addition to the storage and use of blood spot samples. One year after the introduction of this new　system, the participation rate for the MS/MS screening stands at 98.6%, and the permission rate for the storage and use of blood spot samples is 92.3%. In terms of participation, the new screening program thus seems to be very effective.

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 Improving the Positive Predictive Value in Newborn Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月 Awaji,Japan
Kaori Honma, Miwa Yoshinaga, Noriyuki Ota, Masaru Fukushi, Kozo Fujita, Kenji Fujieda*1 and Toshihiro Tajima*2
Screening for congenital adrenal hyperplasia(CAH) due to　steroid 21-hydroxylase deficiency was added to the　Sapporo City Newborn Screening Program in 1982. In the first phase (1982 - 1985), 17-OHP was detected using　an in-house ELISA kit and ether extraction. In the　second phase (1986 - 1999), a commercially available　ELISA kit for 17-OHP was initially employed, fol-lowed up where necessary by second-tier measurement of cortisol(F) using ELISA, with extraction by ether. In the third phase (2000 to date), a purpose-specific ELISA kit　for 17-OHP detection and second-tier steroid measurement using high sensitive HPLC were introduced. The cut-off values in each of the phases were 5ng/ml in the first, 7ng/ml in the second with a 17OHP/F ratio of 0.8, and 2.5ng/ml in the third. The respective recall rate and PPV in each phase were 1.1% & 10%, 0.37% & 13.8%, and 0.33% & 63.6%. These results strongly imply that second-tier steroid measurement in dried blood samples using HPLC can reduce false positive results, as well as unnecessary blood draws, medical evaluations, and stress to families.
*1 Asahikawa Medical University *2 Hokkaido University Sｃｈｏｏｌ ｏｆ Medicine　

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 Congenital central hypothyroidism detected by neonatal mass screening in Sapporo city (2000-2004) of Japan: the prevalence and clinical characteristics

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月　　Awaji,Japan
Fumie Fujiwara*1, Wakako Jo*1, Kouji Okuhara*1, Katsura Isizu*1, Junko Tsubaki*1, Kaori Honma, Masaru Fukushi, Toshihiro Tajima*1 and Kenji Fujieda*2
In Sapporo city of Japan, neonatal screening program for congenital hypothyroidsm has employed the simultaneous measurement of T4 and/or freeT4 and thyroid stimulating hormone (TSH) since 1979. This system has enabled us to identify congenital hypothyroidism(CH). The aim of this study was to clarify the prevalence and clinical characteristics of CH. Among 83,233 infants screened over this 5-yr period (2000-2004), 9 patients with CH were identified. 6 of 9 patients were referred to over hospital for further evaluation. Among 6 patient, 4　patients demonstrated multiple pituitary hormone deficiency (MPHD). They showed small pituitary gland and ectopic posterior gland by brain MRI examination. In addition, two patient had abnormalities of vision ( one patient accompanied with left optic nerve dysplasia ). The　other patient had cleft palate and septodysplasia. The remaining patient had schizencephaly. The fifth patient was thought be isolated TSH deficiency, and the last patient was diagnosed as Prader-Willi syndrome. All these patients have been treated with thyroid hormone.
In conclusion, our study demonstrated 1) the prevalence of CH is 1:9248, which is higher than that of previous reports; 2) the simultaneous screening T4 and TSH for congenital hypothyroidism is useful for early　identification of MPHD and initiate treatment.
*1 Hokkaido University Department of Pediatrics, *2 Asahikawa Medical College Department of Pediatrics

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 Newborn mass screening for citrin deficiency: Effects of　citrin deficiency in the perinatal period

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月 Awaji,Japan
Yoshiyuki Okano*1, Akiko Tamamori*1, Akie Fujimoto*1, Keiko Kobayashi*2, Takeyori Saeki*3, Yasuko Tagami, Hajime Takei*4, Yosuke Shigematsu*5, Ikue Hata*5 and Tsunekazu Yamano*1
Citin deficiency due to SLC25A13 mutation causes adult-onset typeII citrullinemia and neonatal intrahepatic cholestasis(NICCD). Its deficiency can disturb the urea　synthesis and malate-aspartate NADH shuttle function. The clinical symptom is self-limiting and spontaneously disappears after 5-7 months of age. To clarify the　perinatal and neonatal effects, we examined aminograms, total bile acids(TBA) and galactose(Gal) in dried blood spots of newborn mass screening(NMS) from 20 NICCD　patients. Birth weight was low for gestational age (-1.4±0.7SD). Affected fetuses may have suffered intrauterine citrin deficiency. The first abnormarity detected after birth was affected than Cit on day 5 after　birth. Gal and TBA were increased at one month in comparison with day 5 after birth. 　 About half of the　Japanese NICCD patients were identified on NMS, while the other half was identified after the appearance of jaundice and/or failure to thrive. Differences between these two groups were detected with respect to the total amount of all 20 amino acids (3889, 2788μmol/L, respectively). Patients with negative findings on NMS had　relative low levels of Cit reflected in low total amino acids. Cit/Ser and Cit/Leu+Ile, controlled for the onfounding effects of low amount of total amino acids, were higher than +2SD of controls, and will enable NMS of citrin deficiency by MS/MS method.
*1 Oｓａｋａ　Cｉｔｙ University　Gｒａｄｕａｔｅ of Medicine, *2 Kａｇｏｓｈｉｍａ　University　Gｒａｄｕａｔｅ Sｃｈｏｏｌ　of Medical and　Dｅｎｔａｌ　Sｃｉｅｎｃｅｓ *3 Tｏｋｕｓｈｉｍａ Bｕｎｒｉ　University, *4　Jｕｓｈｉｎ　Clinic，*5　University　ｏｆ　Fukui

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 Genetic basis of congenital hypothyroidism detected by neonatal mass screening

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月 Awaji,Japan
Wakako Jo*1, Fumie Fujiwara*1, Katsura Izumi*1, Junko Tsubaki*1, Kaori Honma, Masaru Fukushi, Toshihiro Tajima*1 and Kenji Fujieda*2
Wakako Jo*1, Fumie Fujiwara*1, Katsura Izumi*1, Junko Tsubaki*1, Kaori Honma, Masaru Fukushi, Toshihiro Tajima*1 and Kenji Fujieda*2 Several genetic defects are associated with　permanent　congenital hypothyroidism(CH). It is also reported that subclinical and transient hypothyroidism are caused by monoallelic mutations of thyroid oxidase 2(THOX2) and germline mutations of the thyroid stimulating hormone(TSH) receptor gene. To elucidate the molecular basis of CH detected by neonatal mass screening, we analyzed the thyroid peroxidase(TPO), TSH receptor, THOX2, and the THOX2 gene, one patient with organization defect for the TPO gene. The TSH receptor, TPO and TG rene from seven patients including three familial cases with dyshormonogenesis were analyzed. In　one patient with goitrous hypothyroidism due to　organization defect, two mutations(E378K in exon8 and a　heterozygous 10 bases deletion of intron 15-exon 16 boundary) of the TPO gene were identified. In one family, three affected patients with dyshormonogenesis had S1203L of the TG gene, which has not reported previously. However, we did not detect any mutation of other genes inremaining twelve patients. In conclusion, 1)Defects of the TPO gene cause goitrous hypothyroidam due to organization defect; 2) Although we have not determined the functional consequence of S1203L of the TG, the mutation of TG may cause mild deshormonogensis of CH. 3) Genetic defects of congenital hypothyroidism is rare in our small study, however further study is warranted to clarify the genetic basis of CH.
*1 Hokkaido University Department of Pediatrics, *2 Asahikawa Medical College Department of Pediatrics

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 札幌におけるタンデム質量分析計による新生児マススクリーニングの経過報告（1年6か月）
平成18年度厚生労働科学研究（子ども家庭総合研究事業）わが国の21世紀における新生児マス・スクリーニングのあり方に関する研究 2007年01月 東京都
野町祥介，太田 優，坂上絵理奈，臼井知美，阿部敦子，太田紀之，福士 勝，藤田晃三，窪田満*1，長尾雅悦*2
これまで札幌市の通常の新生児スクリーニング検査申込者のうちおよそ98.5%がMS/MSスクリーニングによる検査（本検査）を希望し、保護者の本検査に対する高い関心と、産科医療機関における本検査が有用であるとの認識の広まりを示した。本稿執筆の時点（平成18年12月13日）で検査実施人数はのべ2万6千人を越えており、このうち5名を精査とした。そのうち2名が患者、もしくは現時点で患者の疑いが濃厚な例である。その内訳はグルタル酸尿症2型が1例、古典的フェニルケトン尿症（疑）が1例である。特にグルタル酸尿症2型の患児は、本試験研究によらなければ早期診断が困難な例であり、MS/MSスクリーニングの有用性を示すものとなった。
*1手稲渓仁会病院小児科，*2国立病院機構西札幌病院小児科

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 An international training and support program for neonatal screening in developing countries

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月　Awaji,Japan
Masaru Fukusi, Kaori Honma, Miwa Yoshinaga, Shosuke Nomachi, Yu Ota, Yasuko Tagami, Atsuko Abe, Noriyuki Ota and Kozo Fujita
We report our experience in developing and implementing a training program, aimed at introducing neonatal screening to health care professionals in developing countries. Originally envisioned as a 15 year program, our institute initially began offering the training course in neonatal screening on an annual basis in 1991, under the auspices of the Japan International Cooperation Agency (JICA). The aims of the program were to enhance the participants' technical knowledge and skills as well as deepen their understanding of the principles involved in neonatal screening. As of March 2005, a total of 130 participants originating from 36 countries have completed the course, the participants comprising some 85 pediatricians, 4 obstetricians, 34 biochemists and 7 administrative officers or public health specialists, a number of whom have consequently implemented neonatal screening program in their respective institutes, regions or countries. Having thus completed the initial 15-year phase of the training course, beginning in 2006, we initiated the second phase of our screening program. With an objective of supporting the establishment of a　neonatal screening system for congenital hypothyroidism, the new program consists of not only technical training in Japan but also financial assistance for helping to establish CH screening in the participants' respectivecountries.

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 札幌市における最近10年間の妊婦甲状腺機能スクリーニングの結果
第24回 北海道甲状腺談話会 2006年7月　　札幌市
福士　勝，吉永美和，本間かおり，太田紀之， 藤田晃三
最近10年間の札幌市における妊婦甲状腺機能スクリーニングでの甲状腺機能亢進症・低下症の検出頻度は600人から700人に1人と1986年から1995年のほぼ同程度であった。また、一過性高FT4血症及び高TSH血症の検出頻度にも大きな相違がないことから、今回得られた結果は一般的な妊婦における甲状腺機能異常の発生頻度を反映しているものと考えられ、その頻度の高さから妊娠早期における甲状腺機能スクリーニングの重要性が再確認された。

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 Severe tertiary hypothyroidism detected by newborn Free T4 screening

6th International Society for Neonatal Screening 2006年09月　　Awaji,Japan
Keiko Shibayama*1, Nobuo　Matsuura*1,2, Yukifumi Yokota*1,Shohei HaradA*3, Masaru Fukushi, Kaori Honma and Masahiro Ishii*1
We reported four patients with severe tertiary hypothyroidism in the neonatal period detected by newborn FT4　screening. The absence or small size of ossification of distal femur indicated that the patients had　intra-uterine hypothyroidism. In their childhood, two　patients had mild hypothyroidism and one had severe　hypothyroidism. The etiology of tertiary hypothyroidism　should be elucidated.
*1 Department of Pediatrics, Kitasato University School of Medicine, *2 Department of Early Childhood Education, *3 Department of Health Policy, National Research Institute for Child Health and Development    

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新生児スクリーニング検査施設基準の検討
平成18年度厚生労働科学研究（子ども家庭総合研究事業）わが国の21世紀における新生児マス･スクリーニングのあり方に関する研究 2007年01月 東京都
福士 勝，藤田晃三，梅橋豊蔵*1，山口清次*2
新生児スクリーニング検査受託施設が妥当なコストで検査を受託できるようにするため、現行6疾患スクリーニング及びタンデム質量分析計スクリーニングにおける適切な検査費用を現在使用されている検査法に基づいて試算した。1新生児あたりの検査費用は年間検査数が多いほど低く効率的であり、年間3万新生児以上が検査施設基準として妥当と考える。また、現行スクリーニング原価試算では旧厚生省の平成12年度の補助金単価よりも最大で400円程度高い結果となったが、タンデム質量分析計スクリーニングを導入した場合でも200円から400円程度の追加で実施可能と試算された。新生児スクリーニングの実施主体である自治体と検査受託施設 は、検査施設基準を満たし、かつ妥当な費用に基づく適切な委託契約を締結することにより、精度の高い検査を実施することを保証すべきである。
*1熊本保健科学大学，*2島根大学医学部小児科

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札幌市における分子疫学研究
平成18年度厚生労働科学　新興・再興感染症研究事業　「結核菌に関する研究」研究会議　 　2006年07月03日　札幌市
川合常明，廣地　敬，宮下妙子，藤田晃三，後藤京子*1
平成11年～平成17年に市内の協力医療機関で分離された結核菌株について、患者から結核菌RFLP解析に同意の得られた菌株433株を用いて解析した。 クラスター分析の結果、類似度90％以上のクラスターの菌株について、保健所の疫学調査結果をもとに関連性を検討し、関連が判明したのは13事例27株であった。
*1札幌市保健所

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札幌市感染症発生動向調査におけるエンテロウイルス検出状況について
第58回北海道公衆衛生学会　旭川，2006年 09月
池田高明，菊地正幸，吉田靖宏，宮下妙子，藤田晃三
2003から2005年度の札幌市感染症発生動向調査病原体検査におけるエンテロウイルスの分離状況とRT-PCR法による検出結果について報告した。市内のエンテロウイルス流行株の変化は明確であったが、周期性はなく流行株以外のウイルスも分離された。ウイルス分離陰性の検体の中には遺伝子解析法によりエンテロウイルスの遺伝子が検出されたケースがあり、迅速かつ精度の高い検査法としてRT-PCR法の標準化が望まれる。

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保育園で発生した腸管出血性大腸菌O26の集団感染事例について
地方衛生研究所全国協議会北海道・東北・新潟支部公衆衛生情報研究部会　2006年11月
廣地　敬，川合常明，坂本裕美子，土屋英保，吉田靖宏，大川一美，宮下妙子，藤田晃三
2005年6月末に保育園で腸管出血性大腸菌（EHEC）O26、VT1(+）による集団感染事例があった。保育園の患者2名を除く全園児102名、全職員26名の検便、トイレ周辺及びビニールプール（大1、小4）等のふきとり液20検体、保存食17検体のEHEC　O26の細菌検査を実施した。その結果、EHEC　O26はふきとり液及び保存食からは検出されなかったが、8月末の終息までの感染者は園児21名、職員1名及び園児の家族3名、計25名であった。

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札幌市における最近7シーズンのインフルエンザウイルス分離状況について
第8回札幌感染症管理研究会　 2007年02月03日　札幌市
藤田晃三，菊地正幸，吉田靖宏，山本優，宮下妙子
札幌市内定点から採取した咽頭ぬぐい液からインフルエンザウイルスの分離を行い、99/2000シーズン以来7シーズンのインフルエンザウイルスの型別の分離状況、B型分離株の性状などについて報告した。

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植物性たん白使用食品からの遺伝子組換え大豆の検出
第43回全国衛生化学技術協議会年会 2006年11月　鳥取県米子市
扇谷 陽子，坪井　弘，宮下 妙子，藤田 晃三
遺伝子組換え食品の使用に関する表示の省略が可能な食品における遺伝子組換え作物挿入遺伝子の検出状況を把握することを目的として、PCRにより、表示の省略が可能な量の範囲で植物性たん白が使用されている食品からのラウンドアップ・レディ・大豆挿入遺伝子の検出を試みた。 この結果、現状の定性検査の検知技術で、表示の省略が可能な量の範囲で植物性たん白等を使用した多数の食品から、原料となった大豆に5％未満含まれるラウンドアップ・レディ・大豆挿入遺伝子を検出できる状況にあることが判明した。

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GC/MSを用いた農産物中残留農薬一斉分析法の検討
第43回全国衛生化学技術協議会年会 2006年11月　鳥取県米子市
葛岡修二，伊勢香織，鈴木恵子，坪井弘，宮下妙子，藤田晃三
ガスクロマトグラフ質量分析計（GC/MS）を用いた多種農薬の一斉分析法について、8種の農産物を用いて添加回収試験を行った。アセトニトリルによる抽出後、塩析による水分除去、オクタデシルシリル化ミニカラムおよびSAX/PSAミニカラムを用いた精製などにより試験溶液を調製した。添加回収試験の結果、161農薬中101農薬（63％）の回収率が50％から150％の範囲にあり、この一斉分析法によりスクリーニング分析が可能と考えられた。

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LC/MSによるアセフェート、オメトエート、メタミドホス分析法の検討
第43回全国衛生化学技術協議会年会 2006年11月　鳥取県米子市
鈴木 恵子，坪井 弘，宮下 妙子，田 晃三
検出事例が多い農薬であるがGC/MS一斉試験法が適用できないアセフェート、オメトエート、メタミドホスについて、GC/MS一斉分析法により抽出したアセトニトリル溶液を用いたLC/MS同時分析が可能であるか検討した。9種類の農産物について添加回収試験を行った結果、メタミドホスで、キャベツと茶の回収率が50％を下回ったが、それ以外の項目及び農産物については50～70％の回収率を得た。

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黄砂による湿性水素イオン沈着の減少について
第58回北海道公衆衛生学会 2006年8月　旭川市
惠花孝昭，立野英嗣，五十嵐正次，井上邦雄， 藤田晃三
平成11年度から7年間のデータによると春季にH+沈着量が減少する傾向がみられ、実測H+沈着量とnss-SO42‐とNO3‐の両沈着量から求めた計算H+沈着量を用い、黄砂の塩基成分によって中和されたH+沈着量の減少率を検討した。減少率は計算H+沈着量に対し、黄砂月では16～42％、単年度では4～8％程度であったと考えられる。

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